キメラ抗原受容体T細胞（CAR-T細胞）療法の研究を支援するツールを一挙ご紹介！ CAR-T細胞療法のしくみとCAR-T開発研究用ツールのご案内

CAR-T細胞（Chimeric antigen receptor-T cell、キメラ抗原受容体T細胞）療法は、免疫療法、遺伝子療法、細胞療法を掛け合わせたものです。免疫療法の成功例の多くは、腫瘍細胞がT細胞から隠れるためのメカニズムを阻害するチェックポイント阻害物質に依るものでした。CAR-T細胞を用いた免疫療法では、T細胞を操作して特定の腫瘍抗原に対する免疫応答の増強が可能になりました。

CAR-T細胞は、がんやその他の疾患、とりわけ他の治療法で効果が得られない重症のがんに対するアプローチとして有望です。CAR-T細胞の臨床試験では最大94%という高い寛解率が得られており、米国FDA（Food and Drug Administration）ではすでに2つのCAR-T細胞療法が承認されています（Novartis社、Gilead社）。このような患者の健康状態の劇的な改善により、240件以上のCAR-T細胞を用いた臨床試験が実施されました¹。これらの療法が患者に対してどのように作用するか理解を深めることで、CAR-T細胞および養子細胞移植療法は、今後もさらなる進歩が期待されます。

CAR（Chimeric Antigen Receptor、キメラ抗原受容体）は、特定のがん抗原の認識のために構築された合成受容体で、クローン化され、患者から採取されたT細胞で発現させます。CARを発現するCAR-T細胞は、患者に注入されると、抗原を発現しているがん細胞を直接標的化します。FDAが承認した2つのCAR-T細胞療法は、どちらもCD19を標的化するものです。

CARは、細胞表面のがんターゲット分子に対する抗体の抗原認識部位である可変領域（VH、VL）と、T細胞受容体のζ鎖とCD28など共刺激受容体の細胞内ドメインからなるキメラ遺伝子として作製されます。このCAR遺伝子をレンチウイルスベクターに挿入し、その後にレンチウイルス粒子にパッケージングします。作製したウイルスをin vitroで患者のT細胞に感染させ、細胞増殖後に生体内に戻すとがん細胞を特異的に攻撃するようになります。

CAR-T細胞には重篤な副作用を引き起こす可能性もあります。特に、サイトカイン放出症候群として知られる制御不能なサイトカイン放出は死に至ることがあります。第2世代のCAR-T細胞に関する研究の多くでは、これらの潜在的な副作用を最小限に抑えることに注力し、T細胞のクローン増殖に関連するCD28や循環持続時間の延長に関連する4-1BB（CD137）など、2番目のシグナル伝達ドメインの追加によってさらなる制御が行われます。

第3世代のCARの改良では、CD27、CD28、ICOS、OX40などのシグナル伝達ドメインを含ませることによりCAR-T細胞のターゲティングを向上させています。これらのシグナル伝達ドメインの多くは、重要なチェックポイント阻害物質経路に由来しています。臨床試験の中には、CAR-T細胞と化学療法またはチェックポイント阻害物質（免疫療法）組み合わせる併用療法の研究もあります。また、CAR-T細胞療法はMHC依存性ではないため、CAR-T細胞によって認識される特定のがん抗原を発現しているすべてのがん患者に使用できる、健康なドナー由来の「既成」のCAR-T細胞の開発も行われています。

CAR-T細胞の産生にはCAR発現の評価が不可欠です。重要ながん抗原であるCD19に加え、BCMA、CD47、ERBB2、CD20、PD-L1、CD22、ROR1、CD37、SLAMF7、およびCD38を発現する細胞株を用いることにより、CAR-T細胞の特定の標的に対する特異性を検証できます。

がん細胞は、腫瘍細胞に特有の腫瘍特異抗原（Tumor-Specific Antigens、TSA）や腫瘍関連抗原（Tumor-Associated Antigens、TAA）など、さまざまな抗原を発現しています。これらの抗原の発現レベルは、腫瘍の種類やがんのステージに応じて、時間の経過とともに大きく変化する可能性があります。発現レベルは腫瘍の進行および予後とも相関しており、特定のがん抗原のレベルを治療成果のモニタリングに用いることができます。通常、TAAは特定の細胞型でのみ、または特定の発生状態においてのみ発現します。

多くのがん細胞は、成長、増殖、分化に関連する正常タンパク質の変異バージョンも発現していて、これらによりがん細胞は急速な増殖や転移が可能になります。

CAR-T細胞療法は、他に治療法がない白血病やリンパ腫の患者に対して顕著な効果を示しています。CAR-T細胞療法はがん治療の分野における画期的な進歩ですが、他の疾患領域で使用するためには、固形腫瘍に対する全体的な安全性と有効性を向上させ、さらなる開発が期待されます。