非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）／非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）の研究に！！ NAFLD / NASH研究用試薬

参考文献

インスリン分泌障害のある非糖尿病性NAFLDおよびNASH患者では、インクレチン（Incretin）であるGLP-1の分泌量の減少が認められています¹。インクレチン効果の減少は、インスリン抵抗性および肥満に関連した耐糖能障害の初期徴候であることが示唆されています²。インクレチンをベースとした治療は、ALT（Alanine transaminase、アラニンアミノ基転移酵素）などの肝酵素に効果があり、肝脂質量を減少させ、その他の肝機能マーカーを改善することが示されています^3,4。

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インスリン抵抗性（Insulin resistance, IR）はNAFLD / NASHとの関連性が高く、NAFLDはⅡ型糖尿病患者の数十％に及びます^1,2。このインスリン抵抗性はグルコース産生の増加や高血糖症（Hyperglycemia）をもたらし、また、肝臓の脂質やリポタンパク質の代謝にも深刻な影響を及ぼします³。NAFLDにおいて、インスリン抵抗性はde novo lipogenesis（DNL）および白色脂肪組織における脂肪分解の増加を介して、肝臓の脂肪酸の増加に関与します³。肝臓の脂質蓄積はインスリンに対する肝臓の反応性を低下させ、その結果、循環血液中のグルコースの増加、ひいてはインスリンの増加をもたらし、慢性的な高インスリン血症を引き起こします⁴。また、マクロファージなどの免疫細胞は、NASHの進行に関与します。過度の肝臓の脂肪蓄積はマクロファージ／クッパー細胞の活性化を促進してインスリン抵抗性を悪化させ、肝臓の炎症および線維化をもたらします⁵。

■インスリン抵抗性の測定
インスリン抵抗性の指標の1つとして用いられるHOMA-IR（Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance）は、以下の計算式より算出します。

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酸化ストレスは、NAFLDからNASHへの進行において重要な要因の1つです¹。この酸化ストレスの程度は、NASHの重症度との関連性が明らかになっています²。NASHにおける酸化ストレスの主な要因は、動物モデルでは肥満とインスリン抵抗性（IR）に起因する過剰な遊離脂肪酸（FFA）負荷です³。FFA負荷条件下では、ミトコンドリアのβ酸化が過剰になり活性酸素種（Reactive Oxygen Species, ROS）の産生が増加します⁴。酸化ストレス存在下では、ROSと細胞の抗酸化能のバランスが崩れて脂質過酸化（Lipid Hydroperoxide, LPO）が生じます⁵。また、NASHではOxLDL（Oxidized Low-Density Lipoprotein）レベルが増加し⁶、食後のOxLDLの増加はNADLD患者の組織学的重症度の予測を可能にします⁷。肝臓において、OxLDLはクッパー細胞のリソソーム内に捕捉され、肝炎症や炎症性遺伝子発現の増加をもたらします⁸。また、OxLDL投与した高脂肪食（High Fat Diet, HFD）マウスモデルでは、脂肪肝、線維化が悪化し、NASHの典型的な極めて強い炎症と重度の肝障害が生じます。HFDによる細胞内脂質酸化や細胞外からのoxLDLによる酸化の亢進が、肝脂肪性肝炎の発症に重要な役割を果たしていることが示唆されています⁹。

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フェロトーシス（Ferroptosis）は鉄依存的な脂質の過酸化によって引き起こされる細胞死です¹。脂肪肝において、フェロトーシスはNASH発症時に炎症を誘発する最初の細胞死であることが明らかにされ、炎症を引き起こすきっかけとして重要な役割を担っていることが示唆されました²。このフェロトーシスの阻害によって、肝炎の発症が抑制されることも示されており²、NASHの予防・治療のターゲットとして期待されています。

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NAFLDにおける線維化のステージは予後を予測する重要な因子とされ¹、正確な評価が重要です。肝線維化の指標として広く普及しているFIB-4 indexは、以下の計算式より算出します。

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NASHにおける肝細胞の炎症は、主にアポトーシスによる肝細胞の細胞死によって引き起こされます。肝細胞のアポトーシスの初期段階で、カスパーゼが活性化され、ケラチン18（K18）が切断され、その結果生じた断片が血液中に放出されます。カスパーゼによって切断されたK18（ccK18）断片の定量とFIB-4を組み合わせることで進行性NAFLDのリスクの特定が期待できます。