強力なγ-tubulin特異的阻害物質 Gatastatin G2 （γ-Tubulin Inhibitor）

細胞骨格タンパク質tubulinファミリーのうち、α/β-tubulinはヘテロ2量体を形成し、微小管（microtubule）を形成します。一方で、γ-tubulinは微小管の構成成分ではなく、5種類のタンパク質とγ-tubulin環状複合体（γ-tubulin ring complex; γTuRC）を形成し、微小管が伸長する起点としての役割を果たすことが知られています（図1）。

γTuRCは細胞の中心体に見られるほか、微小管の分岐起点にも確認され、微小管の伸長調整にも寄与していることが示唆されています（図2）。

しかし、γ-tubulinがどのようにして微小管の伸長に寄与しているか、微小管を制御しているのか、といった分子メカニズムは十分に分かっていません。近年、γ-tubulinの自己集合により形成すると考えられるγ-tubulin filament （γ-string, γ-tubuleなど）が発見されており、オルガネラの形成や構造維持に関わることが示唆されています。さらに、γ-tubulinは転写因子E2Fと共通のDNA配列に競合的に結合することが知られ、E2Fに起因する遺伝子の転写活性制御に関わることも明らかにされており、γ-tubulinの多岐にわたる機能解析が注目されています。

これまでγ-tubulinの機能解析には主にRNAiなど遺伝子発現抑制が利用されてきました。しかし、遺伝子発現抑制では、γ-tubulinのタンパク質発現量が十分に低下するまで時間が掛かることが課題とされています。その理由として、γ-tubulinを含むγTuRCは細胞分裂における不可欠な因子であることから、RNAiで発現量を十分に低下させるまでの間に細胞が分裂期に入ると有糸紡錘体形成が抑制され細胞死が誘導されてしまうため、γ-tubulinの多岐にわたる個々の機能解析には不十分とされてきました。注目する細胞の状態に合わせたγ-tubulinの機能阻害のために阻害物質の開発が期待されてきましたが、長年α/β-tubulinを阻害しないγ-tubulin特異的な阻害物質は得られていませんでした。

Gatastatinは、は、2015年に天然物Glaziovianin Aを基に開発された世界初のγ-tubulin特異的な阻害物質です。GatastatinはRNA干渉に代わるγ-tubulinの機能解析に有用なツールとして注目され、複数の論文で活用されてきました。Gatastatin G2はGatastatinの更なる構造活性相関研究から見出された、第2世代（G2）のGatastatinで、より強力なγ-tubulin阻害能を示します。 Gatastatin G2は初代Gatastatinに比べ約10倍程度阻害活性が向上しており、α/β-tubulinの微小管重合にはほとんど影響を示さないことからγ-tubulinの機能解明に向けたさまざまなアプリケーションへの利用が期待できます。細胞分裂時に処理すると染色体の整列異常や多極化紡錘体が誘導されることが分かっています。