類似構造のAKR1B1（AR）の阻害活性が低い 強力かつ高選択的なAKR1B10阻害物質HCCFA（AKR1B10 Inhibitor）

アルドケト還元酵素（aldo-keto reductase, AKR）スーパーファミリーの１員であるヒト AKR1B10 は分子量36 kDaの単量体のNADPH依存性還元酵素であり、レチノイドやイソプレノイド代謝および脂質過酸化由来カルボニル化合物の解毒などに関与しています。2005年に非小細胞肺がんでの高発現が報告されて以来、喫煙由来非小細胞肺がん、肝がん、子宮がん、胆管がんなど多くのがん種でAKR1B10が高発現していることが報告されてきました。そのため、AKR1B10の阻害物質は抗がん剤開発の新規ターゲットとして注目されています。

AKR1B10はアルドース還元酵素AKR1B1（別名aldose reductase, AR）と70.6 %のアミノ酸配列相同性を示し、構造や基質特異性も極めて類似しています。AKR1B10を阻害する化合物の多くがAKR1B1も同程度阻害してしまうため、それぞれの酵素を選択的に阻害する化合物が探索・創製されてきました。HCCFAはそのような過程で創製された化合物であり、AKR1B10を強力かつ選択的に阻害します。

紫外線や喫煙などによる慢性的な酸化ストレスの暴露は、発がんと密接に関係していると言われています。

がん細胞は自身が誘導する酸化ストレス環境に適応するため、細胞が備え持つ防御機能を利用し、さらなる増殖・転移能や薬剤耐性能を獲得します。このようながん細胞の生存戦略の一つとしてNrf2シグナルがあり、がん細胞においてNrf2が高頻度に活性型変異を起こしていることや、活性型がん遺伝子産物がNrf2発現レベルを亢進させていることが報告されています。

AKR1B10はNrf2シグナルの下流に位置する抗酸化酵素です。正常組織では主にヒトの腸や副腎に分布しますが、喫煙由来非小細胞肺がん、肝がん、子宮がんや胆管がんなど多くのがん種で高発現しています。がん細胞においてAKR1B10は、レチナールやイソプレノイドの還元により細胞増殖能を亢進させ、反応性アルデヒドの解毒により細胞生存や抗がん剤耐性化を促進させます。このようながん細胞の生存戦略を破綻させるAKR1B10阻害物質は、抗がん作用に加えて抗がん剤耐性化克服作用をも併せ持つ、新規の抗がん剤としても注目されています。