知りたい！マルチオミクス研究とがん微小環境
～データ駆動型研究から見えてくる生命現象の全体像～
東京大学 先端科学技術研究センター 准教授　大澤 毅 先生

「マルチオミクス研究」をはじめる際、どのように各オミクス解析技術を選び、統合していくのか？
仮説駆動型研究の大きなサイクルとして、①データの取得、②仮説の形成、③仮説の検証があり、1つの階層を元にしたサイクルをもとに、さらに別の階層のデータ取得、仮説の形成、仮説の検証へと進む（図1）。 このようにして複数の階層のオミクスデータを順次統合していくことで、より深い生命現象の理解が可能となる。

これまで個別分子を対象とした仮説駆動型の生命科学から一変して、多階層のオミクス情報を俯瞰的に見たデータ駆動型のマルチオミクス研究が生命科学の主流となりつつある。 各オミクスの関係については、単なる1階層のオミクスの寄せ集めではなく、複数の階層間における因果関係をもった相互作用をもつ各レイヤーが平面的な広がりをもちながら、 さらに上下の階層間をつなげていく考え方「トランスオミクス」という概念が主流であり、レイヤー間のつながりやフィードバック機構を解明する研究が進められてきた（図2左）¹。
マルチオミクス解析の1つの捉え方として、それぞれの階層で見えた生命現象の断面を、いかに他の階層で見えた断面とつなぎ合わせ、生命現象の全体像を掴むのかという作業が重要である（図2右）¹。 例えば、ゲノム・エピゲノム階層で捉えた事象と、トランスクリプトーム、プロテオームの階層で捉えた事象といった一見繋がりのない事象は、生命現象の本来の姿をある側面から投射した形であり、 それぞれをつなぎ合わせることによって生命現象の本来の姿が浮かび上がるのである。このように、最近のマルチオミクス解析は、生命の全体地図を描くという大きな目標を有する一方で、生命現象において鍵となる階層間の相互作用 の全体像を把握するために利用するのに適切であることがわかる。
近年では、エピトランスクリプトームやリン酸化プロテオームなど、オミクス階層の修飾情報も網羅的に計測可能となり、さらにいくつかの階層では1細胞レベルの解像度で情報を取得できるようになってきている。シングルセル 解析は、これまでバルクレベルの解析では失われていた細胞群の不均一性の解析を可能とし、時空間情報を得たまま単一細胞レベルでのオミクス解析が可能となっている。これにより、生命現象をより詳細に投射し全体像を 理解することが可能になりつつある。

固形がんでは、不完全な血管構築や血流不全により生じる低酸素、低栄養、低pHなどのがん微小環境が存在する。このような粗悪ながん微小環境は、エピゲノム、トランスクリプトーム、プロテオーム、メタボロームなど様々な階 層のオミクス変動を介して、転移・浸潤能を促進し、治療抵抗性や予後不良に寄与することが知られている²。また、このような環境に適応したがん細胞は、しばしば細胞死耐性を獲得し、免疫寛容や薬剤耐性を示すことで再発や患者 の予後不良に関与することが報告されている。このことから、酸素や栄養の供給が不足したがん微小環境で生存するがん細胞に対する創薬標的を探索することが重要であると考えられる。
腫瘍組織内のがん微小環境は、栄養素や酸素、pHのみならず、様々な種類の細胞間の相互作用によって形成される³。例えば、がん細胞は、がん微小環境で最も豊富な細胞の一つであるがん関連線維芽細胞（CAF）からのアラニンやグルタミンといった代謝物質を利用して増殖する⁴。また、免疫細胞もがんの進行に関与しており、がん細胞から分泌される乳酸 やキヌレニンなどの代謝物質が免疫細胞の免疫抑制機能を増強することが知られている⁵。当研究室においても、がん細胞単独、あるいは多細胞連関モデルを用いた腫瘍形成実験を行ったところ、がん細胞－CAF－免疫細胞の代謝相互作用が腫瘍形成に大きく寄与することを見出している（図3）。したがって、がん微小環境における細胞間相互作用の理解は、新しい治療法の開発に重要な役割を 果たすことが期待される。

がん細胞は、隣接する間質細胞または免疫細胞の代謝をリプログラムし、がん細胞の増殖に利用できるアミノ酸などの栄養素を提供し、また、免疫寛容を誘導するシグナル伝達物質を分泌する。本研究では、がん細胞単独、線維芽細胞単独やがん細胞と線維芽細胞を共移植する系を用いて、１細胞レベルでの解析を行っている。また、低酸素がん微小環境は、がん細胞、線維芽細胞、および単球／マクロファージにおいて異なる遺伝子発現系を誘導する。低酸素下ではHIF1αを介した解糖系は様々な細胞で共通して亢進されるが、単球／マクロファージではHIF1αに非依存的経路も亢進することが明らかとなってきた。

マルチオミクス研究が医学・生物学研究で必須となりつつある今、如何にデータの質を担保し、如何につなぎ合わせ、如何に生命現象を解読するかが鍵である。がん微小環境研究においても、がん細胞自身のオミクス変動のみならず、細胞間の代謝相互作用の多階層的な理解が、新しい治療標的の発見につながることが期待される。マルチオミクス解析 は、これまで「網羅解析を使った研究は仮説の立てられない総花的な研究だ」と否定的であった生命科学者にも、思いがけない方向性を与える可能性があるのではないかと考えている。