スフィンゴシンキナーゼ阻害物質スクリーニングキット Sphingosine Kinase Inhibitor Screening Assay Kit

スフィンゴシンキナーゼ（Sphingosine Kinase、SPHK）は、スフィンゴ脂質代謝経路において、重要な酵素であり、スフィンゴシンをリン酸化して、スフィンゴシン-1-リン酸（Sphingosine-1-Phosphate、S1P）を産生します。SPHKには、SPHK1とSPHK2の2つのサブタイプが存在します。

SPHK1は細胞質に局在し、Ser225のリン酸化によって活性化します。活性化によってSPHK1は細胞膜に移行し、スフィンゴシンのS1Pへのリン酸化を触媒します。S1Pは細胞内または細胞外に分泌され、自己分泌的または傍分泌的にS1Pレセプター（S1P1～S1P5）を活性化し、細胞増殖、血管新生、細胞遊走などのプロセスを開始します。SPHK1阻害物質は複数のメカニズムを通じて、in vitroやがんの動物モデルで有効性を示すように開発されています。対照的にニーマンピック病C型のin vitroモデルにおけるSPHK1の活性化はスフィンゴ塩基、スフィンゴ脂質、コレステロールの蓄積を減少させます。がんにおけるSPHK1阻害物質のさらなる開発が進められている一方、SPHK1活性化物質はスフィンゴ脂質やコレステロール代謝障害の治療に有用となる可能性があります。

SPHK2は核、小胞体、ミトコンドリアに局在します。核内でSPHK2によって生じたS1PはHDAC1やHDAC2を阻害することで遺伝子の転写を誘導します。一方で、小胞体内でSPHK2によって生じたS1Pはセラミドに変換されます。またミトコンドリア内で生じたS1PはBcl/xLと相互作用することでアポトーシスを誘導します。SPHK1とは異なり、SPHK2由来のS1Pはin vitroでアポトーシスを増加させ、細胞増殖を阻害します。in vivoにおいて肝臓のSPHK2は、循環してスフィンゴシンに脱リン酸化されたあとのS1Pを細胞内で再生します。そのため、SPHK2を阻害するとスフィンゴシンが循環系に戻り、SPHK1によってリン酸化されるため、循環S1P濃度は逆説的に増加します。SPHK2特異的阻害物質の開発はがんやその他疾患におけるSPHK2の役割を明らかにするために重要です。