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KRASのG12C変異体に特異的な阻害物質 Mutant KRAS Inhibitors(ChemScence社)

掲載日情報:2023/02/08 現在Webページ番号:71156

KRAS遺伝子変異による発がんなどの研究に有用な、KRASのG12C変異体タンパク質に特異的な阻害物質です。


KRAS Inhibitors

KRAS遺伝子の変異とがんについて

KRAS遺伝子の変異は、膵臓腺管がん(Pancreatic ductal adenocarcinoma、PDAC)、非小細胞肺がん(Non-small cell lung cancer、NSCLC)および大腸がん(Colorectal cancer、CRC)を含むさまざまながんで高い頻度で観察されています1。多くの場合、KRAS遺伝子変異を伴う腫瘍は進行性疾患状態および患者の予後不良に関連しています。KRAS遺伝子の変異は、コドン13およびコドン61(例えばG13DおよびQ61H)で認められる希少な変異に加えて、変異の80%がコドン12で起こります。その中でも、G12D(12番目のグリシンがアスパラギン酸に置換、36%)、G12C(12番目のグリシンがシステインに置換、14%)およびG12V(12番目のグリシンがバリンに置換、23%)は最もよく見られるサブタイプとなっています2

KRAS変異体タンパク質を標的とするがん治療への展望

KRAS変異体に作用する薬剤は、個々の変異体を選択的に標的としたmutant特異的KRAS阻害物質、および幅広いKRAS変異体を標的としたpan-KRAS阻害物質の、大きく2つに分類されます。

KRAS変異体に特異的なKRAS阻害物質

30年以上にわたり、KRAS変異体およびKRAS駆動の腫瘍形成を阻害する効果的な治療法の開発に多大な努力が払われてきました。最近のswitch Ⅰとswitch Ⅱの2つのswitch領域の間のポケット構造(Shallow switch I/Ⅱ pocket)の発見により、KRASのG12C変異体に対する薬剤開発が促進されました。
2021年には、KRASのG12C変異が陽性なNSCLC(進行非小細胞肺がん)のセカンドライン治療として、KRASのG12C変異体に選択的な阻害剤Sotorasib(ソトラシブ)がFDA(米国食品医薬品局)に承認されました。他にもいくつかのKRASのG12C変異体に特異的な阻害物質が、現在臨床試験で評価されています。

参考文献
  1. Zhu, C., et al., "Targeting KRAS mutant cancers: from druggable therapy to drug resistance.″ Mol. Cancer, 21(1), 159(2022). PMID:35922812
  2. Chen, H., et al., "Small-Molecule Inhibitors Directly Targeting KRAS as Anticancer Therapeutics.″ J. Med. Chem., 63(23), 14404(2020). PMID:33225706

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Sotorasib(AMG-510)


Sotorasib(AMG-510)(#CS-0081316)の構造式

Sotorasib(AMG-510)(#CS-0081316)の構造式

特長

  • CAS:2296729-00-3
  • 純度:99.94%
  • 化学式:C30H30F2N6O3
  • M.W.:560.59
  • 溶解性:33.33 mg/ml(H2O)、50 mg/ml(DMSO)


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MRTX-1257(#CS-0085392)の構造式

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特長

  • CAS:2206736-04-9
  • 純度:99.14%
  • 化学式:C33H39N7O2
  • M.W.:565.71
  • 溶解性:< 0.1 mg/ml(H2O)、55 mg/ml(DMSO)


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Adagrasib(MRTX849)(#CS-0105265)の構造式

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特長

  • CAS:2326521-71-3
  • 純度:99.93%
  • 化学式:C32H35ClFN7O2
  • M.W.:604.12
  • 溶解性:50 mg/ml(DMSO)


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ARS-1620(# CS-0035119)の構造式

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特長

  • CAS:1698055-85-4
  • 純度:98.80%
  • 化学式:C21H17ClF2N4O2
  • M.W.:430.84
  • 溶解性:11 mg/ml(H2O)、125 mg/ml(DMSO)


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