安定性と薬物動態（PK）が大幅に向上したFc領域変異体Fc-KIH融合サイトカイン Fc-KIH融合組換え体サイトカイン（AdipoGen Life Sciences社）

インターロイキン-2（IL-2）は、1つの分子内ジスルフィド結合と可変のグリコシル化を持つ133アミノ酸の糖タンパク質で、活性化されたT細胞から分泌され、活性化T細胞、ナチュラルキラー細胞、リンホカイン活性化キラー細胞の増殖と成熟を誘導します。また、IL-2は抗体産生B細胞の増殖を刺激し、好中球を活性化し、単核細胞にIFN-γとTNF-αおよび-βを分泌させます。さらに、IL-2は、免疫系の重要な恒常性メカニズムである活性化誘導アポトーシスに必要であり、自己抗原に対する末梢性免疫寛容の維持に関与していることが研究によって示されています。

IL-2は、T細胞の増殖、特にナイーブT細胞の増殖を促進します。活性化T細胞でのIL-2シグナル伝達は、IL-2、IL-2Rα（CD25）、IL-2RβおよびIL-2Rγの4つから構成される高親和性レセプター複合体を介して行われます。ナイーブT細胞は、少量のIL-2RβとIL-2Rγしか発現しないため、IL-2に対して比較的感受性が低くなっています。それらは、サイトカインを捕捉し、それをIL-2RβおよびIL-2Rγレセプターに提示するCD25の発現後にのみ感受性を獲得します。

さらにIL-2は、転移性がん細胞の治療に使用されます。最近、がん治療に対して、IL-2ベースの治療と免疫チェックポイント阻害物質の間にシナジー効果が認められました。IL-2を刺激するレセプターを有する細胞は、直接的または他のリンパ球を介したチェックポイントの阻害によって調節され、チェックポイントの阻害のエフェクターであるリンパ球は、IL-2に応答する可能性があります。

IL-2 Superkine（Fc）（#AG-40B-0222）は、H9と呼ばれるIL-2の人工変異体であり、L80F、R81D、L85V、I86V、I92Fの位置に変異があります。これらの変異はIL-2分子のコアに存在し、IL-2の構造を安定させ、CD25に結合した天然型IL-2に模倣した、レセプター結合構造を提供します。これらの変異は、CD25発現のためのIL-2の機能要件を効果的に排除し、T細胞の増殖を誘発します。IL-2と比較してIL-2 Superkineは細胞傷害性T細胞の優れた増殖を誘発し、in vivoでの抗腫瘍応答を改善し、制御性T細胞の増殖を低下させ、肺水腫を軽減することにより、相対的に毒性を低下させます。

IL-2 Superkine H9T（#AG-40B-0223）は、新規に変異が追加された新しいバージョンであり、IL-2Rγへの結合を減少させ、最終分化を促進することなくCD8⁺T細胞の増殖を促進します。H9Tで増殖したTCRトランスジェニックおよびキメラ抗原レセプター修飾CD8⁺T細胞は、メラノーマおよび急性リンパ芽球性白血病のマウスモデルにおいてin vivoでより強い抗腫瘍活性を示しました。H9Tは、活性化されたCD8⁺T細胞を幹細胞のような状態に維持し、2つのマウスモデルでより大きな抗腫瘍活性を示しました。H9と同様に、H9TもヒトT細胞に作用します。

IL-2の活性はpHに大きく影響され、腫瘍の酸性環境内ではIL-2のシグナル伝達が制限されます。IL-2のバリアントであるSwitch-2は、高い親和性でIL-2レセプターサブユニットIL-2Rαに結合し、STAT5の活性化を引き起こし、中性pHよりも酸性pHでより強力にCD8⁺T細胞エフェクター機能を促進します。

インターロイキン-7（IL-7）は造血成長因子であり、胎児肝細胞、骨髄（BM）の間質細胞、胸腺、およびケラチノサイトや腸細胞を含むその他の上皮細胞によって産生されるIL-7/IL-9ファミリーに属します。IL-7のレセプターであるIL-7Rは、α鎖（CD127）と共通のサイトカインレセプターγ鎖からなるヘテロ二量体であり、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、およびIL-21のレセプターと共有され、さまざまな細胞で発現されます。IL-7は、αβおよびγδ系統の両方について、ナイーブT細胞の発生と生存やCD4およびメモリーCD8の産生と維持など、T細胞発生のすべての段階において重要な役割を担っています。

IL-7は、自然リンパ球（Innate Lymphoid Cell、ILC）の分化と維持にも不可欠です。IL-7は、造血全体を通して重要であり、重要な系統の運命決定を促します。また、IL-7は、糖尿病や多発性硬化症などの自己免疫疾患や、関節リウマチ、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患などの慢性炎症性疾患における異常な免疫活性を促進すると考えられています。IL-7は、生体内で白血病の発症に関与し、腫瘍の根絶に関わる複数の免疫介在機構も刺激します。

インターロイキン-12（IL-12）ファミリーのメンバーは、共有結合した2つのサブユニット、α鎖とβ鎖で構成されるヘテロ二量体糖タンパク質です。αサブユニットは、IL-23p19、IL-27p28、IL-12p35から構成され、βサブユニットにはIL-12p40とエプスタイン・バーウイルス誘導遺伝子（Ebi3）が含まれます。IL-12のメンバーは、T細胞に発現するヘテロ二量体のレセプター鎖に結合します。

このファミリーには、IL-12、IL-23、IL-27、IL-35、およびIL-39が含まれます。IL-12とIL-23は主に炎症誘発性サイトカインであり、それぞれTh1細胞とTh17細胞の発生に重要な役割を果たします。IL-27は炎症作用と抗炎症作用の両方の特性を持ち、強力なT細胞免疫調節物質です。このファミリーの新しいメンバーであるIL-35は、胸腺由来の制御性T細胞（nTreg）集団によって産生される強力な抑制性サイトカインです。IL-12ファミリーの最新メンバーであるIL-39は、STAT1/STAT3グナル伝達経路の活性化を通じて炎症反応を媒介します。これらのIL-12ファミリーメンバーは、自然免疫と適応免疫（獲得免疫）の発達を結び付けており、制御性T細胞にも重要です。

IL-21は単量体15 kDaの多機能サイトカインであり、主に濾胞性ヘルパーT（Tfh）、ヘルパーT17（Th17）、ナチュラルキラー（NK）細胞、CD8⁺T細胞によって産生されます。IL-21のレセプターであるIL-21Rは、クラスⅠサイトカインのヘテロ二量体レセプターで、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-21などの他のサイトカインファミリーと同じサイトカインレセプターγ鎖を共有しています。IL-21レセプター（IL-21R）はヘテロ二量体（α鎖とγ鎖で構成される）であり、免疫細胞（T細胞およびB細胞、マクロファージ、DC、胸腺細胞、脾細胞）において発現します。L-21がIL-21Rに結合すると、STAT3の強力かつ持続的な活性化を誘導し、B細胞とT細胞の分化に重要な影響をもたらします。

IL-21は、慢性炎症性および自己抗体媒介性皮膚疾患における重要な主要因子であり、またがんに対する有望な免疫療法剤です。IL-21Rを発現するCD8⁺T細胞はがんと闘い、自己免疫疾患を引き起こします。IL-21は、成熟の促進、細胞毒性を強化、NK細胞によるIFN-γとパーフォリンの産生を誘導すること、特定のリンパ腫においてアポトーシスを直接誘導することなどが知られています。

インターロイキン-23（IL-23）は、IL-12p40サブユニットとIL-12p19サブユニットで構成されています。IL-23は、IL-12Rβ1鎖とgp130様鎖であるIL-23Rで構成されるIL-23レセプター複合体を介してシグナルを伝達します。IL-23レセプター複合体の誘発により、Tyk2、Jak2、STAT1、3、4が活性化されます。IL-23は、IFN-γ産生、Th1細胞分化、および樹状細胞の抗原提示機能の活性化を誘導します。

IL-27は炎症誘発性と抗炎症性の両方の特性を持ち、強力なT細胞免疫調節物質です。このファミリーの新しいメンバーであるIL-35は、天然の胸腺由来の制御性T細胞（nTreg）集団によって産生される強力な抑制性サイトカインです。

IL-27は2つのサブユニット、IL-27p28とエプスタイン・バーウイルス誘導遺伝子3（EBI3）から構成され、WSX-1と糖タンパク質（gp130）からなるヘテロ二量体レセプターを介したシグナルでSTAT1および3を活性化します。IL-27は炎症促進性で、NK細胞およびT細胞の増殖、ならびにIFN-γの産生を促進します。これは抗炎症作用があり、Th2およびTh17細胞の活性を阻害し、制御性T細胞によるIL-10の産生を刺激します。IL-27は、インターフェロン（IFN）の産生を増加させることにより、多数のウイルスに対して強力な抗ウイルス活性を持ち、抗腫瘍活性だけでなく、抗血管新生ケモカインの産生を活性化する抗血管新生活性もあります。

IL-1ファミリーに属するインターロイキン-33（IL-33、HF-NEV、IL-1F11）は、炎症の誘導に多くの細胞で発現し、細胞溶解時に放出されると考えられています。IL-33はST2（IL-1R1）に結合してシグナルを伝達し、その刺激によりMYD88、IRAK、IRAK4、TRAF6が動員され、続いてERK1（MAPK3）/ERK2（MAPK1）、p38（MAPK14）、およびJNKがリン酸化されます。IL-33がTh2様細胞、マスト細胞、B1細胞などの多数の免疫細胞タイプを標的にし、サイトカインやケモカインの産生を誘導する能力から、関節炎、喘息、アトピー性アレルギーとアナフィラキシー、心血管疾患／アテローム性動脈硬化症、神経系疾患、敗血症などの幅広い疾患の転帰に影響を及ぼす可能性があることが強く主張されています。

IL-33は、in vitroおよびin vivoで制御性T細胞（Treg）の増殖を促進します。また、IL-33は、脂肪細胞の分化に関与していると考えられています。IL-33のレセプターであるST2の生物学的活性は、細胞外環境においてその酸化（2つのジスルフィド架橋の形成）によって急速に停止し、その結果ST2結合部位を破壊する広範な構造変化が引き起こされます。また、アミノ酸C208S/C232Sの変異は、IL-33を酸化から保護し、その活性を高めます。

IL-37（IL-1F7;IL-1H4）はIL-1ファミリーに属し、心臓、胸腺、精巣、腎臓、単核細胞（PBMC）、樹状細胞などの特定の種類のヒトの臓器や細胞でのみ発現しています。IL-37は、IL-1ファミリーサイトカインに共通のβ-trefoil fold（β-トレフォイル構造）を共有する218残基の可溶性の抗炎症性分泌サイトカインです。一方で、IL-37は、自然免疫および獲得免疫と炎症の主要な経路の多くを阻害するように機能するため、サイトカインのIL-1ファミリーの非定型メンバーです。IL-18Rとそのco-receptorであるSIGIRRと結合します。

IL-37は、Ｎ末端でプロセシングを受けたアミン酸Val46から始まる完全長（aa 46～218）として分泌され、ナノモルの範囲の二量体化定数を有する活性が制限された二量体を構築します。IL-37をその単量体構造に固定する変異（Y85AおよびD73Kなど）は、広範囲のin vitroおよびin vivo活性アッセイにおいて、野生型の二量体形成したIL-37よりも炎症の阻害活性を有しています。また、IL-37は、リポ多糖（LPS）による免疫反応、LPSによる破骨細胞の形成および骨吸収の阻害についても報告されています。

IL-38（IL-1F10）はIL-1ファミリーに属し、心臓、胎盤、胎児の肝臓、脾臓、胸腺、扁桃腺で発現しています。様々な免疫組織での発現、およびIL-1Raとの類似性は、炎症反応におけるIL-38の役割を示唆しています。また、IL-1F5/6/8/9（IL-36Ra、IL-36α、IL-36β、またはIL-36γ）などのIL-1FファミリーのインターロイキンのN末端ドメインの除去は、それらの生物活性の向上に重要であることが報告されています。

最近、IL-38がN末端でプロセシングを受けてアポトーシス細胞によって分泌されることが示されました。放出されたプロセシングを受けたIL-38
（aa 20～152）は、マクロファージの表面でInterleukin-1 receptor accessory protein-like 1（IL1RAPL1;TIGIRR-2）に結合します。プロセシングを受けたIL-38-活性化IL1RAPL1は、IL-6の産生を減少させ、炎症を軽減します。IL-38は、全身性エリテマトーデスなどの一部の自己免疫疾患ではその発現が調節されなくなります。

GDF15（Growth and differentiation factor 15；Macrophage Inhibitory Cytokine-1（MIC-1））は、TGF-βスーパーファミリーに属し、当初は活性化マクロファージで同定されました。GDF15は、GDNF（Glial-derived Neurotrophic Factor α-like, GFRAL）を介して作用し、RETチロシンキナーゼレセプターを介してシグナルを伝達します。GDF15は胎盤と脳で高発現し、腎臓、膵臓、前立腺、結腸では低発現です
生物学的に活性型GDF15は、成熟タンパク質のジスルフィド結合ホモ二量体です。GDF-15の効果は多面発現性であり、食欲調節、代謝、妊娠、細胞生存、免疫反応、炎症に対する作用などが挙げられます。GDF-15はまた、心血管疾患、自己免疫、がん関連の食欲不振／悪液質、糖尿病の病態生理学においてもさまざまな役割を果たします。

高レベルのGDF15は、神経ペプチドγおよびプロオピオメラノコルチンレベルの調節による食物摂取の抑制により、主に食欲不振効果および悪液質を引き起こします。またGDF15は、リポ多糖で刺激されたマクロファージからのTNF-α産生阻害や軟骨形成誘導など、さまざまな機能が報告されています。さらにGDF15はニューロン生存の促進や血小板活性化の阻害を介する心臓の保護、アテローム性動脈硬化の抑制および血管申請の調節作用が知られています。

イリシンは、マウスやヒトの骨格筋から分泌される運動誘発性ホルモンであり、べージュ細胞を活性化します（ベージュ細胞は、白色脂肪や褐色脂肪とは異なる遺伝子発現パターンを持ち、ポリペプチドホルモンであるイリシンに対して優先的に感受性があります）。

高レベルのGDF15は、神経ペプチドYおよびプロオピオメラノコルチンレベルの調節による食物摂取の抑制により、主に食欲不振効果および悪液質を引き起こします。またGDF15は、リポ多糖で刺激されたマクロファージからのTNF-α産生阻害や軟骨形成誘導など、さまざまな機能が報告されています。さらにGDF15はニューロン生存の促進や血小板活性化の阻害を介する心臓の保護、アテローム性動脈硬化の抑制および血管申請の調節作用が知られています。イリシンは、Ⅰ型膜タンパク質FNDC5から切断され、エネルギー消費を増加させることで全身代謝を改善します。運動すると、骨格筋によって発現されるFNDC5はタンパク質分解によって処理され、マイオカインイリシンとして分泌されます。イリシンには下記に挙げたいくつかの機能があります。

また、イリシンはエネルギー代謝においてだけではなく、炎症、増殖、転移、老化、神経分化などのさまざまなプロセスにおいても重要な役割を果たします。

Fc-KIH（Human）IgG₁ Control（#AG-35B-0015）は、2つの異なるベクターを使用して製造した組換え体Fc-KIH（Human）IgG₁ Controlです。1つのベクターは分子量29 kDaのタンパク質よりなる小さなリンカーが付与されたFc Knobs分子の配列をコードしています。もう一つのベクターは、分子量28 kDaのFc Hole分子の配列をコードしています。これらの2つのベクターをHEK293細胞に導入すると、二量体化されて最終産物であるFc-KIH（Human）IgG₁が分泌されます。
Fc（LALA-PG）-KIH（Human）IgG₁ Control（#AG-35B-0018）は、LALA-PG変異の導入によるFc-KIHがサイレンシングされているためFcg Receptor Ⅰには結合しません。