KRAS(G12C) アンタゴニスト／インヒビターのスクリーニングに最適です（BPS Bioscience社） KRAS(G12C)（Coupled） Nucleotide Exchange Assay Kits

RASはsmall GTPaseタンパク質に分類され、げっ歯類のゲノムから形質導入されたウイルス遺伝子として最初に同定されました。これらの発がん性ウイルスは、感染動物に急速な肉腫の形成を引き起こしました（例：ラット肉腫）。1982年には、ヒトRASタンパク質のコドン12における一つのミスセンス変異がRAS媒介性シグナル伝達経路を活性化し、様々ながんを引き起こすことが発見されました。

RAS遺伝子には3種類（HRAS、NRASおよびKRAS）があり、それらは4種類の相同性の高いタンパク質（HRAS、NRAS、KRAS4AおよびKRAS4B）をコードしています。がんのほぼ30％はRAS変異に関連しており、ヒトのがんでは、単一のがん遺伝子としてはRASに最も変異が生じています。特に、RAS変異の70％以上は、KRASタンパク質のG12、G13、またはQ61の位置で発生しており、ほとんどの膵臓がん、大腸がん、および非小細胞肺がん（NSCLC）の原因となっています（図1）。したがって、製薬業界および学界においてRASシグナル伝達経路に介入する治療法を発見するため、集中的な研究活動が行われてきました。しかし、その後ほぼ40年間に渡り臨床的な関連分子は発見できず、RASが創薬困難である“undruggable”なものと考えられています。

RASは、細胞内において2つの異なる状態で存在しています。1つはGDPに結合した状態（Off状態）で、もう1つはGTPに結合した状態（On状態）です（図2）。RASのGDP/GTP結合状態の切り替えには、異なる2つのタンパク質ファミリーが関与しています。

• On状態：RASとGTPが結合した活性型：RAFと相互作用し、二量体化およびキナーゼの活性化を通してシグナルを伝達します。外部刺激（例えば成長因子）がレセプターに結合すると、グアニジン交換因子（GEF：Guanidine Exchanging Factor、例：SOS1）が、RASのGDPからGTPへの交換を支援し、活性型への変換を促進します。
• Off状態：RASとGDPが結合した不活性型：GTPase活性化タンパク質（GAP：例：p120GAP）が、RASによるGTPの加水分解を促進し、RASとGDPが結合したOff状態（不活性型）状態にします。

SOS1は、GDPからGTPへの交換を促進するグアニンヌクレオチド交換因子です。GDPと結合したKRAS（G12C）は非活性型で、cRAFのRas結合ドメイン（RBD）と相互作用しません。SOS1は、KRAS（G12C）からのGDPの放出を促進し、GTPとの結合を可能にします。これによって、KRAS（G12C）の構造変化が起こり、RBD-cRAFとKRAS（G12C）の結合が可能になります。

RAS変異は、ヒトのがんの30％以上に関与していることがわかっています。中でも、KRAS（G12C）は肺がんや結腸がんに頻繁に見られるKRAS変異の1つです。KRAS（G12C）はKRAS遺伝子exon2の12番目のコドンが「グリシン」から「システイン」に置き換わるという病的変異です。

近年、すべてのRAS変異体をカバーするのではなく、個別の変異（KRAS（G12C）など）を対象とする新しい戦略が提起されています。2013年、ShokatとWellsは、発がん性KRAS変異体を不活性型に固定するKRAS（G12C）の 12位のシステインに特異的に結合するアロステリックKRAS阻害剤を報告しました（図2参照）。2021 年にはAmgen 社のKRAS（G12C）阻害剤AMG510（Sotorasib）が米国FDA に承認され、日本でも2022 年1 月に承認されました。同薬は米国、中国においてブレークスルー・セラピー指定を受けており、注目を集めています。