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新型コロナウイルス研究用阻害物質（Cayman社） 新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）創薬研究用製品

掲載日情報：2022/01/20 現在Webページ番号：69288

ケイマン ケミカル /
Cayman Chemical Company
[メーカー略称：CAY]

Cayman社より販売された新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）創薬研究用製品についてご案内いたします。

※ ただし、各国での需要が高まり、当社ホームページ表示の予定納期通りに到着しない製品もございます。あらかじめご了承下さい。

※ 本製品は研究用です。研究用以外には使用できません。

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SARS-COV-2の感染メカニズム

製品外観

SARS-CoV-2の超微細構造

画像提供：CDC / Alissa Eckert, Dan Higgins

2020年3月現在、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2, Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2）により発症する新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の治療薬として、ウイルス－レセプター間の相互作用またはウイルスのライフサイクルに不可欠なタンパク質の阻害物質が注目されています。

SARS-CoV-2は、一本鎖プラス鎖RNAウイルスで、SARS-CoVと79.5％の配列相同性を持ち、宿主細胞侵入のメカニズムとしてSARS-CoVと同じアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）レセプターを使用します。ACE2は気道上皮細胞に高密度で存在しています。エンベロープに固定されたスパイクタンパク質は、宿主のACE2レセプターに結合し、ウイルスと宿主の細胞膜を融合させてコロナウイルスの宿主細胞への侵入を仲介します。

SARS-CoV、中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-CoV）、感染性気管支炎ウイルス（IBV）などのコロナウイルスは、細胞または組織の種類に応じて細胞膜で融合するか、レセプターを介したエンドサイトーシスによって、エンドソームと融合します。このウイルスとレセプター間の相互作用により、異種間およびヒト・ヒト間のウイルス感染が促進され、複製のためのウイルスゲノムを宿主細胞の細胞質に送達することが可能になります。


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ウイルス－宿主間融合の阻害物質

広域スペクトルの抗ウイルス物質アルビドール（Arbidol）は、ウイルスと標的膜との融合を阻止し、ウイルスの細胞への侵入を防ぎます。アルビドールはウイルス複製の一般的で重要なステップをターゲットとしていることから、インフルエンザA、B、C、B型肝炎、C型肝炎などの多数のウイルスに対して有効です。研究によって、アルビドールは、in vitroで10～30μMの濃度でSARS-CoV-2による感染を効果的に阻害することが明らかになりました。その抗ウイルス作用に加え、アルビドールは、インターフェロン産生を誘導し、マクロファージの食作用機能を刺激することによって免疫調節反応を引き起こすことが報告されています。

Ablキナーゼ経路の阻害により、ウイルスと宿主間の融合が阻害されるため、抗ウイルス物質の有望なターゲットとなります。このキナーゼ活性は、コロナウイルスの侵入に必要です。Ablキナーゼは異なるドメインで構成されており、シグナル伝達複合体の足場として機能し、下流の標的タンパク質の機能をリン酸化によって調節しています。病原体は、Ablキナーゼシグナル伝達経路を利用してFアクチン細胞骨格を再配置し、ウイルスエフェクタータンパク質のリン酸化を誘発してウイルスと宿主間の融合を促進することが示されています。ハイスループットスクリーニングでSARS-CoVおよびMERS-CoVの阻害物質としてイマチニブ（Imatinib）が同定されました。Ablの阻害は、ウイルスと宿主間の融合に必要なアクチンダイナミクスを妨害する可能性があります。Cayman社は、コロナウイルスの膜融合ステップの研究に用いることができるいくつかのAblキナーゼ阻害物質を取り扱っています。

Ablキナーゼ阻害物質

化合物名をクリックすると各製品の価格表をご覧いただけます。

宿主細胞のACE2レセプターに結合することによりコロナウイルスが宿主に侵入することに加え、レニン－アンジオテンシン系へのACEの関与は、コロナウイルス感染に関連する急性進行性肺線維症に関係しています。ACEは、アンジオテンシンⅠからアンジオテンシンⅡタイプ1（AT1）レセプターと相互作用するアンジオテンシンⅡへの変換を仲介します。一部の病態では、AT1レセプターの過剰な活性化により、おそらくTGF-βの発現が増加することによって、肝臓や肺の線維症などの有害な事象が発生する場合があります。リシノプリル（Lisinopril）などのACE阻害薬物や、ロサルタン（Losartan）などのAT1ブロッカーは、ACE－アンジオテンシンII－AT1経路の遮断により、SARS感染症の急性症例に関連する重度の線維症を緩和する効果があると考えられます。ACE阻害物質はさらに、コロナウイルスの宿主細胞への融合と侵入を阻止し、複製経路を断絶する可能性があります。

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プロテアーゼ阻害物質

ウイルスの侵入には、ACE2レセプターのスパイクタンパク質結合に加え、宿主細胞のプロテアーゼによるスパイクタンパク質のプライミングが必要です。これには、S1 / S2表面ユニットとS2'部位でのスパイクタンパク質の切断が含まれ、これによりウイルスと細胞膜の融合が可能になります。この活性は、感染した宿主におけるウイルスの拡散と発症に不可欠です。SARS-CoV-2は、スパイクタンパク質のプライミングにエンドソームのシステインプロテアーゼであるカテプシン BおよびLと、セリンプロテアーゼのTMPRSS2を用いることが判明しています。このことは、SARS-CoV2スパイクタンパク質による細胞への侵入を部分的にブロックするセリンプロテアーゼ阻害物質のカモスタット（メシル酸塩）（Camostat（mesylate））の能力によって証明されます。カモスタット（メシル酸塩）がTMPRSS2に対して活性を示すことから証明されます。カテプシンBおよびLの阻害物質であるE-64dと組み合わせることにより、完全な阻害作用を示しました。

感染後に、ゲノムRNAは宿主細胞の細胞質に放出され、主要なプロテアーゼ（Mproまたは3C-like protease）とパパインなどのプロテアーゼ（PLpro）の2つのプロテアーゼによって2つの長く重複するポリタンパク質、pp1aとpp1abに翻訳されます。これらのプロテアーゼの加水分解活性は、ウイルス複製のためのレプリカーゼ複合体の形成に不可欠な複数の機能性タンパク質を生成します。プロテアーゼ阻害物質は、それらのタンパク質分解性切断を選択的に防止し、ウイルスのライフサイクルをブロックするため、このメカニズムによりCOVID-19の治療薬として上市されたものもあります。ミコフェノール酸（Mycophenolic acid）とC型肝炎ウイルス（HCV）プロテアーゼ阻害物質であるテラプレビル（Telaprevir）、ボセプレビル（Boceprevir）、およびグラゾプレビル（Grazoprevir）はすべて、SARS-CoV-2 PLproの活性部位に結合することが示されているため、ウイルス複製の防止に役立つ可能性があります。

Cayman社では、MproおよびPLpro活性の阻害物質候補のスクリーニングで使用できるいくつかのプロテアーゼ阻害物質を取り揃えています。

HCV Protease Inhibitors



Influenza Neuraminidase Inhibitors



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RNA-依存性RNAポリメラーゼ（RdRp）阻害物質

一本鎖RNAウイルスは、宿主細胞質内に入るとRNAテンプレートとして機能し、RNA依存性RNAポリメラーゼ（RdRp）の作用により相補鎖に複製されます。RNA合成は、3'末端へヌクレオシド三リン酸が付加されることで始まり、ヌクレオチジル転移反応を繰り返すことにより相補鎖が伸長します。

抗ウイルス薬（抗COVID-19）としてのヌクレオチドアナログのクラスは、RdRpがRNA鎖に組み込まれ、RNA鎖の停止を誘導し、RdRpを撹乱させるために開発・上市されました。Cayman社では、ウイルス複製の研究に使用できる以下のRdRp標的化合物をご提供しています。

RdRp阻害物質

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オキシステロール結合タンパク質阻害物質

オキシステロール結合タンパク質（OSBP）は、ウイルスの複製中、ERとゴルジ体間の膜接触部位で形成される膜結合型ウイルス複製オルガネラの生成に重要な役割を果たしています。抗真菌薬のイトラコナゾール（Itraconazole）と、抗がん物質として研究されている天然化合物OSW-1は、OSBPを標的として機能していることが確認されています。イトラコナゾールの結合様式は不明ですが、OSW-1は2つのOSBPリガンド結合部位の1つに対して影響を及ぼすことが示されています。OSW-1は細胞のOSBPレベルの長期にわたる低下を誘発し、エンテロウイルスの複製を阻害することが示されています。コロナウイルスは、OSBPを標的とする化合物の適切な標的にもなると考えられます。

オキシステロール結合タンパク質阻害物質

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エンドソームpHレギュレーター

エンドサイトーシスによって宿主細胞に侵入するウイルスは、ウイルスと宿主の融合および複製プロセスの実行のため、エンドソーム小胞内の酸性pHが必要です。抗マラリア物質クロロキン（リン酸塩）（Chloroquine (phosphate)は、ウイルス活性に必要なエンドソームのpHを高めることにより、広域スペクトルで抗ウイルス活性を示す弱塩基です。エンドソームを介したウイルスの侵入や、グリコシル化ステップが、酵素処理に低pHを必要とするエンベロープウイルスの複製の後期段階を妨害することにより、ウイルス複製を欠損させる可能性があります。クロロキン（リン酸塩）は、ウイルス性疾患の炎症性合併症の一因となるTNFαおよびインターロイキン6の放出を抑制することもできます。

エンドソームpHレギュレーター

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総括

COVID-19の潜在的な創薬ターゲットは、一本鎖プラス鎖RNAウイルスが宿主細胞に感染して複製するときから段階ごとに存在します。実際には、以前のSARSの発生から得られた知識から、研究者はこの新型コロナウイルスをより理解できる立場にあります。Cayman社では、数百の抗ウイルス化合物をカタログ製品としてご提供しているほか、お客様の様々なニーズに応じたカスタム合成サービスも行っており、SARS-CoV-2感染に対する効果的な創薬研究を支援します。

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Antiviral Screening Library

約410種類の抗ウイルス関連化合物を含むハイスループットスクリーニング用ライブラリーです。ご要望に応じて、バイアルにバーコードを添付してご提供することができます。

製品外観

Antiviral Screening Library（#30390）

※ 製品の詳細は、当社テクニカルサポート（試薬担当）までお問合せ下さい。

特長

  • 約410種類の抗ウイルス関連化合物を含む、6枚の96-wellマトリックスチューブラックで構成されています。
  • HIV, B型肝炎ウイルス（HBV、hepatitis B virus）、C型肝炎ウイルス（HCV、hepatitis C virus）、インフルエンザ（influenza）、単純ヘルペスウイルス（herpes simplex virus）、コロナウイルス（coronaviruses）などに対する抗ウイルス活性を有する多様な化合物が含まれています。
  • 形態：10 mM DMSO溶液

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参考文献

  • "Coronavirus susceptibility to the antiviral remdesivir (GS-5734) is mediated by the viral polymerase and the proofreading exoribonuclease."
    Agostini, M.L., Andres, E.L., Sims, A.C., et al., mBio, 9(2), e00221～00218 (2018).[PMID:29511076]
  • "Broad-range inhibition of enterovirus replication by OSW-1, a natural compound targeting OSBP."
    Albulescu, L., Strating, J.R.P.M., Thibaut, H.J., et al., Antiviral Research, 117, 110～114 (2015).[PMID:25752737]
  • "Potential therapeutic agents for COVID-19 based on the analysis of protease and RNA polymerase docking."
    Chang, Y.-C, Yung, Y.-A., Lee K.-H., et al., Preprints 2020, 2020020242 (2020).
  • "X-ray structure and enzymatic activity profile of a core papain-like protease of MERS coronavirus with utility for structure-based drug design."
    Clasman, J.R., Báez-Santos, Y.M., Mettelman, R.C., et al., Sci. Rep., 7, 40292 (2017).[PMID:28079137]
  • "Arbidol combined with LPV/r versus LPV/r alone against Corona Virus Disease 2019: A retrospective cohort study."
    Denga, L., Lia, C., Zeng, Q., J. Infect. (2020).[PMID:32171872]
  • "Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19)."
    Dong, L., Hu, S., Gao, J., Drug Discov. Ther., 14(1), 58～60 (2020).[PMID:32147628]
  • Repurposing of clinically developed drugs for treatment of middle east respiratory syndrome coronavirus infection. Antimicrob. "
    Dyall, J., Coleman, C.M., Hart, B.J., et al.,Agents Chemother., 58(8), 4885～4893 (2014).[PMID:24841273]
  • "Anti-SARS and anti-HCV drugs repurposing against the papain-like protease of the newly emerged coronavirus (2019-nCoV). "
    Elfiky, A. and Ibrahim, N.S. Research Square preprint (2020).[PMCID:PMC7089605]
  • "Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies."
    Gao, J., Tian, Z., and Yang, X. Biosci. Trends (2020).[PMID:32074550]
  • "SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor."
    Hoffmann, M., Kleine-Weber, H., Schroeder, S., et al., Cell, 181, 1～10 (2020).[PMID:32142651]
  • "Potential inhibitors for 2019-nCoV coronavirus M protease from clinically approved medicines."
    Liu, X. and Wang X.-J., bioRxiv, 2020.01.29.924100 (2020).
  • "Differing activities of oxysterol-binding protein (OSBP) targeting anti-viral compounds. "
    Roberts, B.L., Severance, Z.C., Bensen, R.C., et al., Antiviral Res., 104548 (2019).[PMID:31271764]
  • "High-throughput screening and identification of potent broad-spectrum inhibitors of coronaviruses."
    Shen, L., Niu, J., Wang, C., et al., J. Virol., 93(12), e00023～00019 (2019).[PMID:30918074]
  • "Coronavirus S protein-induced fusion is blocked prior to hemifusion by Abl kinase inhibitors."
    Sisk, J.M., Frieman, M.B., and Machamer, C.E. J. Gen. Virol., 99(5), 619～630 (2018).[PMID:29557770]
  • "Itraconazole inhibits enterovirus replication by targeting the oxysterol-binding protein."
    Strating, J. R.P.M., van der Linden, L., Albulescu, L., et al., Cell Rep., 10(4), 600～615 (2015).[PMID:25640182]
  • "Receptor recognition by novel coronavirus from Wuhan: An analysis based on decade-long structural studies of SARS."
    Wan, Y., Shang, J., Graham, R., et al., J. Virol., (2020).
  • "A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin."
    Zhou, P., Yang, X.-L., Wang, X.-G., et al., Nature (2020).[PMID:32015507]

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BRD2阻害物質（ABBV-744）がSARS-CoV-2の感染を抑制

SARS-CoV-2の構造

SARS-CoV-2 Virus

ブロモドメインエクストラターミナルタンパク質ファミリーのメンバーであるBRD2は、1,450遺伝子の発現調節を行うことが知られています。BRD2は、標的遺伝子のプロモーターに特異的に局在し、またQuantitative Biosciences Institute Coronavirus Research Group の細胞マッピングイニシアチブからの初期の報告によって、BRD2がSARS-CoV-2エンベロープタンパク質と相互作用することが示されました。ウイルスがBRD2を必要とする理由はまだ不明ですが、Cayman社では、TR-FRETアッセイ、ヒト組換え体タンパク質、およびBETブロモドメインのアセチル-リジン認識ポケットに競合的に結合し、その結合相互作用を阻害する（+）-JQ1やABBV-744など、BRD2活性を研究するための様々な製品を取り揃えています。
2022年、カリフォルニア大学サンフランシスコ校の研究グループは、転写調節因子であるブロモドメイン含有タンパク質2（BRD2）を阻害する低分子化合物（ABBV-744）などにより、SARS-CoV-2ウイルスが細胞に感染するときに利用する宿主受容体であるACE2の産生が抑えられ、結果としてウイルスの感染性が阻害されることを報告しました。

  • "BRD2 inhibition blocks SARS-CoV-2 infection by reducing transcription of the host cell receptor ACE2."
  •   Samelson A.J. et al., Nat. Cell Biol., 24(1), 24～34 (2022). [PMID:35027731]

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BRD2 TR-FRET Assay Kits

TR-FRETアッセイキットは、ハイスループットフォーマットにおいて、化合物のSAR研究のためのリガンドの迅速な特性評価に適しています。

測定原理

BRD2 TR-FRET Assay Kitの測定原理

BRD2 TR-FRET Assay Kitの種類

品名をクリックすると製品の詳細、商品コードをクリックすると各製品の価格表をご覧いただけます。

品名 商品コード 測定方法 測定波長 アッセイ数
BRD2 bromodomain 1 TR-FRET Assay Kit 600500 蛍光 励起 340 nm／蛍光 620 nm, 670 nm 384, 1,920, 9,600 wells
BRD2 bromodomain 2 TR-FRET Assay Kit 600510 蛍光 励起 340 nm／蛍光 620 nm, 670 nm 384, 1,920, 9,600 wells
BRD2 bromodomain 1 and 2 TR-FRET Assay Kit 600810 蛍光 励起 340 nm／蛍光 620 nm, 670 nm 384, 1,920, 9,600 wells

BRD2タンパク質製品

商品コードをクリックすると製品の価格表をご覧いただけます。

品名 商品コード 産生 純度 M.W.
BRD2 bromodomain 1 and 2 (human recombinant) 11069 E. coli ≧90％（SDS-PAGE） 71.2 kDa

関連製品

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品名 商品コード CAS No. 化学式 M.W. 純度
ABBV-744 30470 2138861-99-9 C28H30FN3O4 491.6 ≧98％
ABBV-075 21033 1445993-26-9 C22H19F2N3O4S 459.5 ≧98％
I-BET151 11181 1300031-49-5 C23H21N5O3 415.5 ≧98％
I-BET726 16872 1300031-52-0 C25H23ClN2O3 435.0 ≧98％
(+)-JQ1 11187 1268524-70-4 C23H25ClN4O2S 457.0 ≧98％
(+)-JQ1(free acid) 9002910 202592-23-2 C19H17ClN4O2S 400.9 ≧98％
OTX015 15947 202590-98-5 C25H22ClN5O2S 492.0 ≧95％
PFI-1 11155 1403764-72-6 C16H17N3O4S 347.4 ≧98％

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Bromodomain Inhibitor Set

Bromodomain Inhibitor Set（#28315）は、約35種類の選択的および非選択的ブロモドメイン阻害物質とネガティブコントロールのセットです。ブロモドメインおよびエクストラターミナルドメイン（BET）のメンバーを標的とするブロモドメイン阻害物質、ブロモドメインおよび植物ホメオドメインフィンガー含有（BRPF）ファミリー、CBP/CREBBPおよびp300、BRD9およびBRD7、TAF1などが含まれています。

特長

  • Structural Genomics Consortiumによって提供されたケミカルプローブデータから特別に収集された小分子ブロモドメイン阻害物質のコレクションです。
  • 各化合物は、乾燥粉末として個別のチューブで提供されます。
  • ご要望に応じて化合物の種類を絞り込んだカスタム化合物セットもご提供可能です。

※ 製品の詳細は、当社テクニカルサポート（試薬担当）までお問合せ下さい。

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お問い合わせ先

（テクニカルサポート 試薬担当）

reagent@funakoshi.co.jp

製品情報は掲載時点のものですが、価格表内の価格については随時最新のものに更新されます。お問い合わせいただくタイミングにより製品情報・価格などは変更されている場合があります。
表示価格に、消費税等は含まれていません。一部価格が予告なく変更される場合がありますので、あらかじめご了承下さい。

天然物／有機化合物