免疫代謝／細胞代謝研究に有用な低分子阻害物質 Research Tools for Major Cell Metabolism Pathways

Adipogen Life Sciences社の、主要な細胞代謝経路の研究に有用な低分子阻害物質をご紹介します。

※本製品は研究用です。研究用以外には使用できません。

図1 脂肪組織は、免疫代謝（全身代謝および微視的代謝）の相互依存性の良い例で、痩身状態と肥満状態の両方の変化の例を示します。痩身状態の脂肪組織は、免疫細胞の集積によって特徴付けられ、その表現型およびサイトカインプロファイルは、組織の健全性に必要な2型免疫の状態を維持しています。肥満は、免疫細胞と脂肪細胞が異なる代謝基質を供給する可能性のある脂肪酸組成、グルコースおよび酸素の利用の変化によって炎症性免疫細胞の蓄積および保護リンパ球を喪失することで特徴付けられます。

※ 参考文献

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図2 細胞代謝経路と低分子調節物質

多酵素経路より成る解糖代謝経路（解糖系）（図2）に対し、グルコースは細胞内で処理され、他の多数の生成物と共にピルビン酸に還元されます。解糖系は比較的に非効率的な経路で、グルコース1単位当たり2分子のATPしか生成しません。しかし、解糖代謝により補酵素のNAD⁺からNADHへの還元や、同化成長をサポートする生合成成長経路への中間生成物の転換を可能にします。解糖フラックスの維持のため、細胞はしばしばピルビン酸を乳酸に還元し、NADHをリサイクルすることでNAD⁺レベルを維持します。解糖代謝は、急増殖する代謝において重要かつ必須なヌクレオチド、アミノ酸および脂肪酸に対するリボースの合成のための生合成中間体を提供する重要な役割を担っています。

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トリカルボン酸（TCA）サイクル（別名：クエン酸サイクル、クレブスサイクル）（図2）は、ミトコンドリアマトリックス内で起こる主要代謝経路で、静止期のほとんどや、非増殖性細胞の設定で用いられると考えられています。静止幹細胞は主に解糖を用いますが、TCAサイクルと酸化的リン酸化（OXPHOS）は、細胞により使用され、エネルギーや寿命に必要となるATP生成の非常に効率的なモードです（単位グルコース当たり34分子のATP）。
グルコース由来のピルビン酸または脂肪酸は、オキザロ酢酸とのアルドール縮合によってアセチル-コエンザイムA（アセチル- CoA）に変換されてクエン酸を形成し、TCA回路に入ります。グルタミン酸は、TCA中間体α-ケトグルタル酸への直接変換を介してTCA回路にとって重要な燃料となります。TCA回路の2つの主要な産物はNADHとFADH₂で、これらは電子を電子輸送鎖に移動し酸化的リン酸化および非常に効率的なATP生成を支援します。

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脂肪酸酸化経路（図2）により、脂肪酸から、細胞がTCA回路で処理されるアセチルCoA、NADH、FADH₂、および大量のATPを生成する電子伝達連鎖などのエネルギー生成に用いることができる様々な生成物へのミトコンドリア変換が可能になります。

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脂肪酸合成経路（図2）は、他の細胞固有の代謝経路に由来する前駆体から、細胞の成長および増殖に必要な脂質を生成します。肪酸合成経路の活性は、mTORシグナル伝達と密接に関連しており、SREBP（ステロール調節エレメント結合タンパク質）、SREBPによって誘導されるFASN（脂肪酸シンターゼ）、ACC（アセチル-CoAカルボキシラーゼ）などのde novo脂質合成に関与する多くの重要な酵素の調節を介して、脂肪酸合成を促進することが示されています。

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アミノ酸代謝経路（図2）は、細胞生物学の様々な側面において重要な役割を果たしています。多くの固有のアミノ酸で予想されるように、アミノ酸が基質として用いられる多様な代謝経路があります。タンパク質合成のための基質として利用されるアミノ酸は、重要な同化細胞シグナル伝達経路に関連し、特にmTOR経路やヌクレオチド合成にも密接に関連しています。いくつかのアミノ酸は、代謝経路においてより特異的な役割を果たします。例えば、グルタミン、アルギニンおよびトリプトファンは、細胞増殖および同化増殖を支えるために代謝経路を通して代謝されます。

グルタミン代謝は免疫細胞機能の多数の局面を調節し、敗血症または火傷のような深刻な炎症の状況において免疫機能の重要な役割を果たすと考えられてきました。LPS刺激に反応してマクロファージがIL-1を誘導するには、十分量のグルタミンが必要となります。アルギニン合成への供給を介して一酸化窒素（NO）の生成にもグルタミンの代謝は重要となります。

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アルギニンの代謝は、マクロファージの炎症機能において重要な役割を果たすことがわかっています。マクロファージは、2つの異なる代謝経路、一酸化窒素合成（NOS）経路とアルギナーゼ経路、でアルギニンを使用します。一酸化窒素合成経路へのアルギニンのマクロファージ流動は炎症性M1表現型と関連しています。アルギナーゼは、アルギニンのオルニチンと尿素への加水分解を触媒します。この酵素の遺伝的欠乏は、アルギニン血症、高アンモニア血症を特徴とする常染色体劣性疾患をもたらします。アルギナーゼは、基本的にがん、炎症、感染症、線維性疾患、神経生物学、妊娠および免疫調節全般に関与しています。

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※ 1 unitは、37℃、pH 9.5において、1分間に１μmolのL-アルギニンをL-オルニチンおよび尿素に変換する酵素量として定義されます。

トリプトファン（Trp）は生物によって合成されることができない必須アミノ酸であり、食事より摂取する必要があります。トリプトファンは、タンパク質生合成におけるビルディングブロックとして作用し、またニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD⁺）の内因性のde novo合成するための唯一の前駆体です。
IDO1は、ヒトのトリプトファン異化作用の主要経路であるキヌレニン経路における最初の律速段階を触媒するヘム酵素であり、トリプトファンの枯渇を引き起こし、微生物ならびにT細胞の増殖停止をもたらします。IDO1は、抗微生物および抗腫瘍防御、神経病理学、免疫調節および抗酸化活性など、様々な病態生理学的過程において役割を担っていると考えられている免疫チェックポイントタンパク質です。キヌレニンなどのトリプトファン異化作用から生成される代謝産物は、リガンド活性化転写因子であるアリール炭化水素レセプター（AHR）の活性化を介して免疫細胞機能の調節に重要な役割を果たします。

（1） IDO1組換え体タンパク質

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※ 1 unitは、1時間に1 nmolのN-ホルミルキヌレニン（NFK）を生成する酵素量として定義されます。

（2） IDO1阻害物質

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