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インスリンの産生、分泌を抑制するホルモン Decretin関連製品

掲載日情報:2020/06/12 現在Webページ番号:63682

インスリンの産生、分泌を抑制するホルモンとして知られるDecretin関連のペプチド、阻害物質および抗体製品です。

Decretinとは

Decretinは、古典的なヒトの代謝研究により、インスリン産生および分泌を抑制絶食により誘導されるホルモンであると仮定されてきました。Alfa RWらは、遺伝子スクリーニングからショウジョウバエのLimostatin(Lst)がインスリン分泌を抑制するペプチドホルモンの一つであると同定しました。 Lstは、腸管関連の内分泌細胞の栄養制限によって誘導されます。Lstの欠乏は高インスリン血症、低血糖症および脂肪過多を引き起こしました。Lstによってコードされる15残基のペプチドは、インスリン産生細胞の分泌を抑制しました。Lstが欠損し、精製Lstによるインスリン抑制の減衰を示すインスリン産生細胞において、Neuromedin Uレセプター(NMURs)のショウジョウバエ相同分子種の一つであるCG9918を標的ノックダウンすることにより、CG9918がLstレセプターをコードすることが示されました。NMUR1は膵島β細胞で発現し、精製NMUはヒト膵島からのインスリン分泌を抑制します。家族性早発型肥満と高インスリン血症を共分離するヒト突然変異体のNMU変種は、インスリンの分泌抑制機能が欠落しています。以上のことから、Lstは、インスリン産生を抑制するDecretinと呼ばれる古典的なホルモンの一つとして考えられます。

Decretinとは

Alfa RW., et al., Cell Metab., 21(2), 323~33(2015).

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Decretinホルモンの探求

インスリンは糖代謝の主要制御因子として、厳密に調節されているホルモンである。インクレチンと呼ばれる数種のホルモンは、グルコースの増加に対応してインスリン分泌を亢進する。しかし、長期飢餓に応じてインスリン分泌を低下させる内分泌ホルモンはまだほとんど同定されていない。Alfaらは、ショウジョウバエ(Drosophila)で特定の飢餓調節遺伝子を異所性発現させることでインスリン欠乏に関連する表現型を誘導するCG8317を同定し、飢餓のギリシア神話の女神になぞらえてこれをlimostatin(lst)と命名した。ハエの成虫におけるlstの mRNAの存在量は、飢餓24時間後に最大となり、炭水化物の再給餌によって減少したが、タンパク質の再給餌では減少しなかった。
lst遺伝子は、分泌のシグナルペプチドといくつかの二塩基性切断部位を有する推定プロペプチドをコードする。二塩基性切断部位の2つのアルギニン残基は、過剰発現に関連するインスリン欠乏性の表現型に必須であった。lst(lst1)を欠損したPエレメントを有するハエでは、過剰のインスリンと関連する低血糖、肥満、短命などの表現型を有している。また、タグ付きの循環型インスリン様ペプチド2(Ilp2)の量の増加が認められた。Ilp分泌に必須のインスリン産生細胞(IPC、膵β細胞に相当するハエ)の電気的活動のサイレンシングによるlst1ハエと、コントロールのハエとの間のトリグリセリド含有量の差に有意差はなかった。lstプロモーターレポーターを発現しているハエの分析により、lstはインクレチンホルモンも産生する腸管関連内分泌細胞によって産生されることが示唆された。腸管関連内分泌細胞において、lstをノックダウンしたハエは、lst1ハエと類似の表現型を示した。また腸管関連内分泌細胞においてlstの特異的発現によってlst1表現型の回復が認められた。lstから誘導された15アミノ酸ペプチドのlst-15を添加したところ、IPCにおけるカルシウムシグナルが抑制され、Ilp2の放出が抑制された。一般的なペプチドホルモンであるGタンパク質共役受容体(GPCR)は、lst1において発現が増加し、lstが過剰発現されている時は減少を示す。このGタンパク質共役受容体(GPCR)をコードする遺伝子のスクリーニングによりCG9918を同定した。CG9918のIPC特異的ノックダウンでは、lst1の表現型が模写され、lst-15のIPCからのIlp2分泌に対する減衰効果を抑制した。
哺乳動物においてCG9918と最も類似しているGPCRはニューロメジンU レセプター (neuromedin U receptors、NMURs) であり、末梢においてはNMUR1が認められる。NMUR1のタンパク質およびmRNAは、ヒト膵β細胞中で認められた。リガンドNMUをコードしている遺伝子は、胃および十二指腸(ヒトの前腸で、ハエのlst産生細胞と類似する)で発現していた。NMU-25をヒト膵島細胞に添加した場合はグルコース刺激性のインスリン放出が抑制されたが、肥満関連NMUの変異型への添加した場合ではインスリンの放出を抑制できなかった。このことから、lst-15およびNMU-25は、内分泌Decretinホルモンとして機能すると考えられる。

Nancy R. Gough, et al., Sci. Signal., 8, ec29 (2015)

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Decretin関連ペプチド

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Decretin関連阻害物質

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NMUR2 Selective Agonist 8b
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(テクニカルサポート 試薬担当)

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