【研究室でインタビュー】
東京薬科大学　生命科学部　腫瘍医科学研究室　林　嘉宏 准教授

マウスの結果をヒトのデータベースで比較するとのことですが、実際ヒトとマウスはどのくらい違うのでしょうか。

例えば同じ遺伝子の変異でもマウスでは、病状が発症しても、ヒトではその変異だけでは病気にならないこともあります。また、当然、赤血球や白血球などの血液の基準値もことなります。全く一緒ではありませんがヒトとマウスでかなり近い部分もあるので、マウスの体で起こったことを人に当てはめて考えることができると思っています。

続いて、研究テーマと興味を持った経緯について教えて下さい。

MDSの研究を続けていて嬉しかったことを教えて下さい

色々ありますが、特に留学中に携わったプロジェクトの結果をまとめた論文が評価されたことです。論文として発表できるまで苦労したのでうれしかったです。MDSの研究を始めた当時、様々な遺伝子の異常が色々と見つかってきていて、これで病態が解明されるとみんなが思っていたと思うんです。しかし、同じような遺伝子の異常が他の白血病とか、他の血液がんでも同じように見つかるので、そうすると遺伝子の異常だけでは、 MDSを特徴づけられる血球異形成や血球減少が説明できないんじゃないかと、僕は素朴に感じたんです。同じような遺伝子の異常が起こっているのに、どうして最終的に起こる病気の症状が違うのか、そこの間にあるものを見つけようと思って、壮大な仮説を立てたわけです。その中で見つけたのがHIF1Aという因子です。HIF1Aそれが最終的にMDSの病態にとって、非常に大事な因子であることを証明したのですけれども、その当時のみんなとちょっと違う考え方だったので、論文を投稿してもなかなか受理してもらえないことが続きました。最初に学会で発表してから最終的に雑誌に掲載されるまでに多分4年ぐらいかかったと思います。
当時はひたすらレフリーに指摘されたことを一つ一つ証明しました。様々なマウスを使って、いろんな人に助けてもらいました。自分ではできないことは専門の研究室にお願いしたりして、ということを経てようやく論文化された時が嬉しかったです。報われた感じがしました。固形がんの増殖・浸潤・転移とHIF1Aの関係はよく知られていたのですが、 MDSでおそらくHIF1Aが中心的だろうというのは、これまでしっかりと示した報告はなかったと思います。

研究をやっていて驚いたことなどはありますか？

いつも予想外なことばかりなので驚くことはありません。仮説が間違っていたな～と思ったりしています。なので、こうなるはずだとあまりムキになることもありません。出てきた結果を見て、当然やり方が良くなかった場合は、悪かったところを検討して実験をやり直しますが、どう考えても仮説がまずいと思ったり、想定が足りないと思ったりした場合は修正するので、失敗したとは思わないです。それに、予想外の結果に基づいて初めの仮説を考え直してみると、その現象や病態をより合理的に説明でき、真実に近づくことが多いので、毎回感心しています。

目の前で起こったことを真摯に受け止めるということですね。

学生さんにも言っていますが、色々調べて僕がこうなるはずだと仮説を立てて、実験をやってもらう学生さんにもプレゼンをして実験を始めるのですが、学生さんは「仮説通りの結果にならない」と言って報告してくることがままあります。そういう時は仮説通りにならない時はならないと指導し、別の仮説を考えます。

これからの抱負を教えて下さい

いつも「人は人」だと思っていて、あまり人がこれをやってるから自分もそれをやろうとか、みんながやってるからこれをやらないといけないとかいうのは考えないようにしています。これが今の流行りだから、自分のプロジェクトでも今流行っていることをやろうとかいうのは、好きではありません。ただ、患者さんにとって絶対に有意義だとか、臨床的にわかったらみんなに役立つということからぶれないようにしているので、これからも流されずに行きたいと考えています。

先生の学生時代について教えて下さい。

研究者になろうと思ったきっかけについて教えて下さい。

同じ病気でもひとりひとり違うんですね

ガイラインや予後予測があって、因子もわかってきているので、大規模な症例解析などの結果に大体は当てはまりますが、当然そこから外れてしまう人もいるわけで、グループ分けを行い治療を行っても、すぐに治る人もいれば治らない人もいて、今あるグループ分けや基準も完ぺきではないので、そう考えるとガイドラインを作っていく側、ベースになることを明らかにする側に携わってみたいと考えたんです。

研究をやっていて一番大変だった時期を教えて下さい。

それはもう間違いなく海外留学中になります。国内留学した時にお世話になった平位秀世先生（当時、京都大学医学部附属病院輸血細胞治療部にご所属）の紹介でアメリカのシンシナティ小児病院医療センターの実験血液学・腫瘍生物学部門のGang Huang先生の下に留学しました。その研究室は現在はある程度人もいて、大きなラボになっていますが、当時はまだ人がいなくてポスドクは僕一人でした。あとは一人学生さんがいて、その子はあまり働かない。でも研究室のボスは、マウスをいっぱいやりたいんだっと言っていて、マウス室のたぶん維持費だけでポスドクを3人雇えるけども、人は雇わずに何とか研究をしたいんだと、要はお前ひとりでやれということなんですけど。マウスの部屋のテクニシャンもいなかったので、その時期が一番大変でした。
他のラボはマウス室専属テクニシャンがいたり、ポスドク一人に一人テクニシャンがついて、めちゃくちゃ優雅に実験をしている横で、僕は一人で朝から晩まで休みもなく研究所に行ってマウスの世話をしていました。これは本当に冗談ではなく、マウスは400ケージ、1ケージに4匹程度入っているので、1,000匹以上、全部合わせたらノックイン、ノックアウトされた遺伝子改変マウスが20～30種類いたと思います。遺伝子改変マウスの交配も常に20～30セットぐらいやっていたので、毎日毎日、仔マウスも生まれて、ジェノタイピングPCRも行って、その上、そのマウスを使った実験もやって、毎週やるミーティングのプレゼンの準備や学生の指導、グラント申請書類の執筆などもやるというサイクルを最初はそういうものだと思い半年ぐらいやってました。けど、やっぱりどうも理不尽だと思いボスにも言ったんですけど、どうにもならなくて頑張りました。その後、だんだん人も増えてだんだん楽にもなりましたが、その時期が一番大変でした。

海外から来た留学生にそこまでやらせるのはお国柄なんですかね。(笑)

マウス室で会うテクニシャンとか、他のラボのポスドクに聞いてもクレイジーだと、でも何とかなるんですね。強弱をつけながらやるとか、これは当然ですが、今役に立っていることばかりで、人生無駄なことはないのだと感心しています。今このことを留学中のボスに言うと「お前のためにやったんだ」といいますけどね。大変でしたけど、今に役立ってる経験です。(笑)

先生の研究に対するモットー・スタンスを教えて下さい

基本的には臨床での疑問、そのことを踏まえて仮説を立てて実験をすることです。ただ、仮説に合わない場合、この場合は仮説を無理に押し通さずに、潔く仮説の方に無理がある、考えが至らなかったところがある、という風に考えるようにしています。あと基本的に合併症も含めて病気は細胞一個一個ではなく、細胞が個体の中に入った時に他の細胞や組織、体内の様々な因子と関連し合った結果、発症するものなので、まずは、マウスを使って in vivo で解析するようにしています。 in vivo で起こらない事をいくらin vitroで検証して突き詰めていっても意味がないと思ってます。まず、仮説を立てin vivo で実験をやってみるようにしています。マウスで実験をするというのは僕の考えではなく、ある海外の大御所の研究者が言っていたことで、その先生に共感してのことです。また、「自分が置かれた環境や状況に真っ先に不平を言うのではなく、自分にできることは何かを考え、そこで出せる力を最大限に発揮できるように」といつも考えています。これは研修医時代からのモットーですが、研究にも通じるところがあります。