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BRD4の選択的分解を誘導するPROTAC PROTAC関連製品(Bromodomain Targeting with PROTAC)

掲載日情報:2024/04/30 現在Webページ番号:64978

Cayman Chemical社のPROTAC(標的タンパク質分解誘導化合物:Proteolysis Targeting Chimera)関連製品で、BRD4(Bromodomain 4)を主な標的とした化合物をご紹介します。

ヒストンタンパク質のイメージ

Bromodomain 4とは

Bromodomain 4(BRD4)はBET(Bromodomain and extraterminal domain)ファミリーに属する核タンパク質で、遺伝子の転写制御、細胞周期の進行、ウイルスと宿主の相互作用など、さまざまな細胞内プロセスに関与しています1, 2。BRD4は、ヒストンのアセチル化マークと標的プロモーターの転写制御を結びつける役割があります。また、ヒストンのアセチル化リジン残基に結合することができる2つのN末端ブロモドメイン(BD1とBD2)、タンパク質間相互作用を促進するエクストラターミナル(ET)ドメイン、およびC末端モチーフから構成され、選択的スプライシングによって長鎖または短鎖アイソフォームとして存在します1~3。BRD4は、ヒストン上のアセチル化リジン残基と結合するだけでなく、P-TEFb(positive transcription elongation factor b)や、新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)のエンベロープ(E)タンパク質など、さまざまな非ヒストンタンパク質やタンパク質複合体と結合することができます1, 4~6。BRD4ノックダウンマウスで胎生致死が起こり、BETブロモドメイン阻害剤(+)-JQ1(#11187)によるBRD4-NUTのクロマチンへの結合阻害は、NUT正中線がん異種移植マウスモデルにおいて腫瘍の退縮を誘導し、生存期間を延長します7

文献

  1. Taniguchi, Y., "The Bromodomain and Extra-Terminal Domain (BET) Family: Functional Anatomy of BET Paralogous Proteins.", Int. J. Mol. Sci. 17(11), 1849 (2016). [PMID: 27827996]
  2. Wu, S.Y., and Chiang, C.M., "The double bromodomain-containing chromatin adaptor Brd4 and transcriptional regulation.", J. Biol. Chem. 282(18), 13141~13145 (2007). [PMID: 17329240]
  3. Wang, C.Y. and Filippakopoulos, P., "Beating the odds: BETs in disease"., Trends Biochem. Sci. 40(8), 468~479 (2015). [PMID: 26145250]
  4. Gordon, D.E., et al., "A SARS-CoV-2 protein interaction map reveals targets for drug repurposing"., Nature, 583(7816), 459~468 (2020). [PMID: 32353859]
  5. Kandeel, M., et al., "From SARS and MERS CoVs to SARS-CoV-2: Moving toward more biased codon usage in viral structural and nonstructural genes"., J. Med. Virol., 92(6), 660~666 (2020). [PMID: 32159237]
  6. Schoeman, D. and Fielding, B.C., "Coronavirus envelope protein: current knowledge"., Virol. J. 16(1), 69 (2019). [PMID: 31133031]
  7. Filippakopoulos, P., et al., "Selective inhibition of BET bromodomains,", Nature, 468(7327), 1067~1073 (2010). [PMID: 20871596]



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PROTACとBRD4

PROTACの作用の模式図

図1. PROTAC(タンパク質分解誘導キメラ分子)の作用の模式図
PROTACは、2つの化学構造が連結したヘテロバイファンクショナル分子です。1つは目的の標的タンパク質()と結合し、もう1つはE3ユビキチンリガーゼ()と結合し、ユビキチンタグ()の付加とそれに続くプロテアソーム分解が起こります。



ARV-825の模式図

図2. ヘテロバイファンクショナル分子ARV-825(#21109)の構造式
ARV-825(#21109)は、ポリエチレングリコール(PEG)リンカーを介して、OTX015(BRD4バインダー、#15947)とE3ユビキチンリガーゼ結合部位が付加しているPomalidomide(サリドマイド誘導体、#19877)が結合した構造をしており、BRD4をセレブロン(CRBN)に強力にリクルートし、プロテアソームによるBRD4の迅速かつ効率的な分解を引き起こします。


PROTACの触媒作用の模式図

図3. CLIPTAC Approach
クリックケミストリー(図3. 上部中央のCycloaddition 'Click')を利用して、BETブロモドメイン阻害物質JQ-1(#11187)のアナログJQ1-TCO(JQ1-trans-cyclooctene)と、E3リガーゼの構成要素セレブロン(CRBN)と結合するThalidomide(#14610)のアナログTz-thalidomide(Tetrazine tagged Thalidomide)をHeLa細胞内で形成させることに成功し、BRD4およびERK1/2キナーゼの両方の分解を起こすことが実証されました。溶解性や細胞膜透過性の問題を抱えているリード化合物を、”CLIPTACs”を利用して細胞内で生成させ改善する手法には、大きな可能性が存在します。

Lebraud, H., et al., "Protein Degradation by In-Cell Self-Assembly of Proteolysis Targeting Chimeras.", ACS Cent. Sci., 2(12), 927~934 (2016). [PMID: 28058282]


PROTAC

図4. パーツの組み合わせでPROTACを作り上げる
標的タンパク質の分解の程度と薬物の特性は、さまざまなリンカーとE3リガンドの組み合わせ(mix-and-match)によって最適化することができます。今後のPROTAC薬剤開発の成功の鍵は、関連するE3ユビキチンリガーゼ結合部位(デグロン模倣体)の発見と開発、および良好なin vivo特性を備えた最適なバインダー、リンカー、およびE3ユビキチンリガーゼ結合部位の組み合わせを生成する仕組みです。PROTACアナログライブラリーは、例えば、目的のタンパク質のリガンド上の、活性に関与しない非本質的な部位に、異なるリンカーとE3リガンドの組み合わせを付加することにより作り出すことができます。


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BRD4リガンド

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Azido-Thalidomide

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説明文 純度:≥95%,化学式:C19H20N6O6,M.W.:428.4
CAS No:2098488-36-7
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Azido-Thalidomide

文献数: 0

説明文 純度:≥95%,化学式:C19H20N6O6,M.W.:428.4
CAS No:2098488-36-7
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Pomalidomide

文献数: 0

説明文 純度:≥98%,化学式:C13H11N3O4,M.W.:273.2
CAS No:19171-19-8
別名:3-amino Thalidomide,CC-4047
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製品記事 Pomalidomide | CAS:19171-19-8
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リンカー

[在庫・価格 :2024年05月20日 00時00分現在]

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VH 032 Linker 2
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純度:≥98%,化学式:C32H49N5O8S • HCl,M.W.:700.3,CAS:2064292-52-8
CAS No:2064292-52-8
別名:E3 Ligase Ligand-Linker Conjugate 7
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VH 032 Linker 2
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純度:≥98%,化学式:C32H49N5O8S • HCl,M.W.:700.3
CAS No:2064292-52-8
別名:E3 Ligase Ligand-Linker Conjugate 7
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純度:≥98%,化学式:C32H49N5O8S • HCl,M.W.:700.3
CAS No:2064292-52-8
別名:E3 Ligase Ligand-Linker Conjugate 7
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VH 032 Linker 2
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純度:≥98%,化学式:C32H49N5O8S • HCl,M.W.:700.3
CAS No:2064292-52-8
別名:E3 Ligase Ligand-Linker Conjugate 7
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VH 032 Linker 3 (hydrate)
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純度:≥95%,化学式:C27H39N5O4S • 2HCl [XH2O],M.W.:602.6
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VH 032 Linker 3 (hydrate)
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純度:≥95%,化学式:C27H39N5O4S • 2HCl [XH2O],M.W.:602.6
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VH 032 Linker 3 (hydrate)
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純度:≥95%,化学式:C27H39N5O4S • 2HCl [XH2O],M.W.:602.6
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VH 032 Linker 2

文献数: 0

説明文 純度:≥98%,化学式:C32H49N5O8S • HCl,M.W.:700.3,CAS:2064292-52-8
CAS No:2064292-52-8
別名:E3 Ligase Ligand-Linker Conjugate 7
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VH 032 Linker 2

文献数: 0

説明文 純度:≥98%,化学式:C32H49N5O8S • HCl,M.W.:700.3
CAS No:2064292-52-8
別名:E3 Ligase Ligand-Linker Conjugate 7
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VH 032 Linker 2

文献数: 0

説明文 純度:≥98%,化学式:C32H49N5O8S • HCl,M.W.:700.3
CAS No:2064292-52-8
別名:E3 Ligase Ligand-Linker Conjugate 7
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VH 032 Linker 2

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説明文 純度:≥98%,化学式:C32H49N5O8S • HCl,M.W.:700.3
CAS No:2064292-52-8
別名:E3 Ligase Ligand-Linker Conjugate 7
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VH 032 Linker 3 (hydrate)

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説明文 純度:≥95%,化学式:C27H39N5O4S • 2HCl [XH2O],M.W.:602.6
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VH 032 Linker 3 (hydrate)

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説明文 純度:≥95%,化学式:C27H39N5O4S • 2HCl [XH2O],M.W.:602.6
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説明文 純度:≥95%,化学式:C27H39N5O4S • 2HCl [XH2O],M.W.:602.6
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reagent@funakoshi.co.jp

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